Neropatia Lebera - dr Maciej Krawczyński
![]() |
Z lekarzem genetykiem, okulistą - doktorem hab. med. Maciejem Krawczyńskim rozmawiał Tomasz Wojakowski. 5 października 2007 r. |
dr hab. med. Maciej Krawczyński |
Tomasz Wojakowski: Czy choroba Lebera jest prawidłową, zamienną nazwą neuropatii Lebera?
Dr Maciej Krawczyńśki:
Choroba Lebera jest nazwą bardzo nieprecyzyjną i nie opisuje konkretnej
jednostki chorobowej. W okulistyce bowiem są trzy różne jednostki
chorobowe, które noszą nazwę od nazwiska swojego odkrywcy - niemieckiego
okulisty Lebera i nieustannie mylone, zwłaszcza dwie z nich, które są
genetycznie uwarunkowane. Pierwsza z nich jest określana dziedziczną
neuropatią nerwów wzrokowych Lebera i tak powinna być nazywana (ang.
Skrót LHON). Natomiast druga genetycznie uwarunkowana choroba, która z
tą nie ma nic wspólnego, choć niezwykle często jest mylona to wrodzona
ślepota Lebera. Wymagają one bezwzględnego rozróżnienia, ponieważ mają
zupełnie inny charakter, inny wiek rozpoczęcia, inne struktury w oku
chorują, inne możliwości postępowania itd.
TW: Jakie procesy zachodzą w oku pacjenta chorego na neuropatię Lebera?
MK:
Początkowo człowiek, u którego rozwija się ta choroba rodzi się
całkowicie zdrowy i prawidłowo widzący. Natomiast defekt genetyczny,
który do tej choroby prowadzi obecny jest w mitochondrialnym DNA już od
urodzenia. W młodym wieku do prawidłowej pracy mitochondriów, czyli
struktur komórkowych odpowiedzialnych za produkcję energii, wystarcza
stosunkowo mała część funkcjonujących mitochondriów. Z czasem, gdy
człowiek staje się starszy, ta mała część nie wystarcza. U ludzi, którzy
nie mają uszkodzenia genetycznego i mają sto procent czynnych tych
struktur komórkowych, wystarczają one na całe życie. Jednak u człowieka z
dziedziczną neuropatią Lebera, kiedy odsetek prawidłowo funkcjonujących
mitochondriów jest zbyt mały - dochodzi do uszkodzenia nerwów
wzrokowych. Proces ten rozpoczyna się miedzy 15 a 30 rokiem życia. Na
ten defekt nakłada się cykl uszkodzeń spowodowanych przez środowisko,
jego zanieczyszczenie, trucizny metaboliczne, palenie tytoniu. W efekcie
te komórki, w których mitochondria nieprawidłowo pracują, produkują za
mało energii. Tkanką, która w pierwszej kolejności to odczuwa jest
zawsze tkanka nerwowa, ewentualnie mięśniowa. W przypadku dziedzicznej
neuropatii Lebera dochodzi do stopniowego zaniku funkcji nerwów
wzrokowych. Proces ten zachodzi dość gwałtownie i prowadzi do utraty
widzenia.
Choroba różni się pomiędzy pacjentami, a wynika to z tego,
że mogą być różne uszkodzenia w mitochondriach. Te uwarunkowania
prowadzą do nieco różniących się objawów klinicznych. Innym czynnikiem
jest to, że pacjenci nawet z tym samym uszkodzeniem, mogą mieć różny
odsetek mitochondriów jeszcze funkcjonujących, czyli prawidłowych. Uważa
się również, że olbrzymi wpływ ma tutaj udział genów
pozamitochondrialnych z jądra komórkowego, jak również wpływ środowiska.
Jeśli ktoś jest palaczem to ta choroba będzie u niego przebiegać
gwałtowniej. Przebieg wygląda zazwyczaj tak, że młoda osoba, zazwyczaj
mężczyzna, zauważa znaczne pogorszenie widzenia w jednym oku. I to
widzenie się dosyć szybko pogarsza, ale do pewnego poziomu. Czasami
użytecznego, a zdarza się również, że w ogóle nie użytecznego i można
uznać taką osobę za praktycznie niewidomą. Po pewnym czasie, po około
1-2 miesiącach dołącza się drugie oko. Nasilenie pierwotnego uszkodzenia
widzenia bywa różne, zazwyczaj poważne, ale pozostawia resztki ostrości
wzroku. Jednakże są też pacjenci, którym pozostaje tylko poczucie
światła.
Przez pierwsze kilka tygodni choroby po pogorszeniu
widzenia, jeśli pacjent natychmiast trafi do okulisty - na dnie oka
występuje tzw. ostra faza neuropatii Lebera. Okulista widzi wówczas na
dnie oka nie tylko zmiany zanikowe nerwu wzrokowego, ale widoczne są
także zmiany w postaci mikroangiopatii okołotarczowej. Poszerzeniu
ulegają naczynia krwionośne wokół tarczy nerwu wzrokowego, uniesieniu,
obrzęknięciu ulega sama tarcza nerwu. Sugeruje to rozpoznanie zapalenia
nerwu wzrokowego i jest to charakterystyczne zanim dojdzie do
rozpoznania neuropatii Lebera. Są wdrażane leki przeciwzapalne jako
próba leczenia. Te objawy po 4-6 tygodni od pierwszego pogorszenia
mijają i ostatecznie tylko widać zanik nerwu wzrokowego.
TW: Co warunkuje wystąpienie neuropatii Lebera?
MK:
Podstawową i niezbędną zmianą do rozwoju neuropatii wzrokowej Lebera
jest uszkodzenie, czyli mutacja mitochondrialnego DNA - informacji
genetycznej zawartej w mitochondriach. To jest podstawowa przyczyna
warunkująca powstanie tej choroby. Te uszkodzenia, z resztą jak
wszystkie mutacje w DNA, zachodzą przypadkowo. Większość z nich jest
automatycznie przez organizm naprawiana, niektóre z nich temu procesowi
nie podlegają i wtedy powodują chorobę. Szacuje się, że naprawie nie
ulegają 2 mutacje na 1000 powstających. To uszkodzenie musi zajść już w
komórce jajowej, czyli do defektu dochodzi nie tylko przed urodzeniem,
ale i przed zapłodnieniem. Mitochondria do organizmu trafiają z komórki
jajowej matki. Nie da się znaleźć konkretnej przyczyny, też są czynniki
zewnętrzne. Nieustannie jesteśmy narażeni na działanie promieniowania
kosmicznego, promieniowanie skorupy ziemskiej, na jakieś związki
chemiczne, które wokół nas się znajdują - naturalne oraz
zanieczyszczenia. Są to tzw. czynniki mutagenne, one uszkadzają to DNA.
Jest to zjawisko całkowicie przypadkowe, któremu nie można zapobiec.
Jednak
do wystąpienia choroby nie wystarcza sama mutacja w mitochondriach.
Wiele osób twierdzi, że trzeba mieć dodatkową mutację w jądrze
komórkowym, która będzie predestynować do wystąpienia choroby. Sugeruje
się, że ta mutacja musi występować na chromosomie X, bo mamy przewagę
chorych mężczyzn, co można w ten sposób wytłumaczyć. Porusza się też
kwestię wpływów środowiskowych, zwłaszcza tzw. trucizn metabolicznych,
czy tlenowych. Zalicza się do nich w szczególności nikotyna, różnego
rodzaju węglowodory, cyjanki, itp.
TW: Czy każdy potomek chorej osoby będzie chory na dziedziczną neuropatię Lebera?
MK:
Dziedziczenie neuropatii wzrokowej Lebera jest określane jako
mitochondrialne, które też bywa określane jako matczyne, ze względu na
to, że mitochondria przekazywane są przez komórki jajowe, czyli przez
matkę. Zatem mężczyźni chorzy na neuropatię Lebera nie mogą przekazać
mutacji przyczynowej na potomstwo. Natomiast chore kobiety przekazują na
teoretycznie 100 procent swojego potomstwa. Ponieważ jednak sama
mutacja nie jest jedynym czynnikiem, a potrzebne są także inne czynniki
predestynujące, czy wyzwalające, o których mówiłem, - dlatego nie każde
dziecko chorej kobiety zawsze choruje.
Zdanie są podzielone, jakie
jest realne ryzyko zachorowania. Sto procent jest ryzyko, że się
odziedziczy mutację, co nie oznacza automatycznie, że po chorej mamie
zawsze będzie chore dziecko. Niektórzy autorzy podaję dosyć niskie
wartości - 20 procent ryzyka dla córek chorych kobiet i 50 procent
ryzyka dla synów. Są to dane wynikające z obserwacji, a nie z wyliczeń.
TW: Jak wielu pacjentów trafiło do poradni z takim rozpoznaniem?
MK:
Dziedziczne zaniki nerwów wzrokowych - wspólna grupa chorób, która
manifestuje się wspólnymi objawami u pacjentów i tych neuropatii są dwie
najczęstsze postacie: dziedziczna neuropatia Lebera (dziedziczona w
mitochondrialny sposób), druga - o trochę innym przebiegu (wcześniej się
zaczynającą, bez różnic płciowych, bez ostrej fazy) - zanik nerwów
wzrokowych typu Kjera, dziedziczona w sposób dominujący. Obie choroby są
równie częste.
Szacunkowo, przez 15 lat pracy, w poradni genetycznej
i zajmując się pacjentami okulistycznymi - około 80 pacjentom została
postawiona diagnoza tego typu chorób, a z tego około 30 z neuropatią
Lebera.
Centralnym ośrodkiem, który tego typu badania prowadzi jest
Instytut Genetyki przy Uniwersytecie Warszawskim pod kierownictwem prof.
Ewy Bartnik.
TW: Genetyka jest jedną z dyscyplin medycyny, której
rozwój jest najbardziej dynamiczny. Mówi się, że wiedza z tego zakresu
co dwa lata ulega podwojeniu. Wobec tego jakie są szanse za znalezienie
skutecznych metod leczenia neuropatii Lebera?
MK: W chwili obecnej
nie znamy skutecznej metody na leczenie neuropatii wzrokowej Lebera.
Próby, które są podejmowane dotyczą stosowania różnych preparatów
witaminowych, antyoksydantów, substancji poprawiających metabolizm
energetyczny typu koenzym Q, cytochromy. Jednak to wszystko są tylko
próby, które jak dotąd nie mają udowodnionej skuteczności. Być może te
preparaty stosowane odpowiednio wcześniej mogą te procesy spowolnić, czy
opóźnić rozwój choroby. Zwłaszcza u osób jeszcze zdrowych, u których
pogorszenie widzenia nie nastąpiło, a wiemy, że mają uszkodzone
mitochondrialne DNA. Jednak te osoby najczęściej się nie leczą, bo nie
wiedzą o uszkodzeniu własnego DNA.
Bardzo obiecującą metodą leczenia
jest terapia genowa czy implanty elektroniczne, które już powoli są
konstruowane i które stanowią elektroniczną protezę oka i nerwu
wzrokowego. I to są dwa główne kierunki.
Odnośnie terapii genowej -
trzeba opracować odpowiednią strategię, musi nastąpić pewien przełom.
Ten przełom już nastąpił w tej jednostce chorobowej, o której
wspominałem - wrodzonej ślepocie Lebera. Pierwsze próby leczenia podjęto
w Wielkiej Brytanii w maju w tym roku na 12 osobach. Jeszcze nie ma
doniesień o efektach, czekamy na nie. To jest pierwsza okulistyczna
jednostka choroba, w której miejmy nadzieję skutecznie podjęto terapię
genową. Trzeba wziąć pod uwagę, że genetyka rozwija się tak szybko, że
wydaje się, iż w innych jednostkach chorobowych jest to kwestia czasu,
ale jakiego czasu trudno przewidzieć. Czy to będzie rząd 5, 10, czy 25
lat - trudno jest to przewidzieć.
TW: Do postępu nauki niezbędne jest prowadzenie badań. Nad czym Pan Doktor obecnie pracuje?
MK:
Moja aktywność naukowa dotyczy badań neuropatii wzrokowej typu Kjera -
prowadzone są badania molekularne. Rozpoczęte są również badania genów,
które najczęściej odpowiadają za zwyrodnienie barwnikowe siatkówki -
rodopsyny i peryferyny. Badaliśmy w Instytucie, w którym pracuję zespół
Riegera (związany z jaskrą wrodzoną). Analizowaliśmy podłoże jaskry
rozwijającej się u osób dorosłych. Badaliśmy także zespoły związane z
wysoką krótkowzrocznością i odwarstwieniami siatkówki jak zespół
Sticklera i Marshalla. Niestety badania naukowe, a tym samym korzyści
diagnostyczne dla pacjentów są ograniczone ze względów finansowych.
Jeśli uda się zdobyć fundusze naukowe, wówczas można prowadzić badania,
niestety Narodowy Fundusz Zdrowia nie pokrywa wysokich koszów tych
badań. Nie odnosi się to badań związanych z zanikiem nerwów wzrokowych
Lebera, bo te są wykonywane w ramach aktywności naukowej na
Uniwersytecie Warszawskim przez panią Profesor Ewę Bartnik. Tutaj jest
dobra sytuacja, każdy pacjent może mieć to badanie nieodpłatnie
wykonane.
TW: Kiedy pacjent powinien trafić do poradni genetycznej?
Pacjent
z pogarszającym się widzeniem zawsze najpierw trafia do okulisty. Tenże
specjalista najpierw powinien stwierdzić, że to może być choroba
uwarunkowana genetycznie. Jeżeli są przesłanki do takiego stwierdzenia
powinien pacjenta skierować do poradni genetycznej, która znajduje się w
każdym większym ośrodku uniwersyteckim. Ta z kolei powinna udzielić
pacjentowi stosownej porady jeśli tylko wcześniej okulista postawi
odpowiednie rozpoznanie. Gorszą jest sytuacja kiedy okulista stwierdza,
że przypadek ma podłoże genetyczne, ale nie wie dokładnie jaka to
choroba, wówczas genetyk ma duży problem z oceną badań okulistycznych.
Wtedy bezwzględnie wskazana jest bezpośrednia współpraca między tymi
dwoma specjalistami. Możliwe jest również rozwiązanie gdzie jeden
człowiek skupia w sobie dwie dyscypliny, jak to jest w moim przypadku,
genetykę kliniczną i okulistykę.
dr hab. med. Maciej Krawczyński
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
tel.(0-61) 8547346, 8547345; fax. (0-61)8547348
tel: 0-601-914-752
email: m.krawczynski@cengenmed.com.pl
Poradnia Genetyczna "Centrum Genetyki Medycznej"
Ul. Grudzieniec 4
60-601 Poznań
tel. (061) 852 73 32, 848 40 38
Wizyty tylko po rejestracji telefonicznej:
Tel. (061) 852 73 32, 848 48 40 38, (061) 820-24-54 (po godz.18),
fax: (061) 851 66 46