Warto przeczytać - Fundacja Otwórz Oczy

Neropatia Lebera - dr Maciej Krawczyński

banner - genetyka

Dr Maciej Krawczyński Z lekarzem genetykiem, okulistą - doktorem hab. med. Maciejem Krawczyńskim rozmawiał Tomasz Wojakowski.
5 października 2007 r
.
dr hab. med. Maciej Krawczyński  

 

 

Tomasz Wojakowski: Czy choroba Lebera jest prawidłową, zamienną nazwą neuropatii Lebera?
Dr Maciej Krawczyńśki: Choroba Lebera jest nazwą bardzo nieprecyzyjną i nie opisuje konkretnej jednostki chorobowej. W okulistyce bowiem są trzy różne jednostki chorobowe, które noszą nazwę od nazwiska swojego odkrywcy - niemieckiego okulisty Lebera i nieustannie mylone, zwłaszcza dwie z nich, które są genetycznie uwarunkowane. Pierwsza z nich jest określana dziedziczną neuropatią nerwów wzrokowych Lebera i tak powinna być nazywana (ang. Skrót LHON). Natomiast druga genetycznie uwarunkowana choroba, która z tą nie ma nic wspólnego, choć niezwykle często jest mylona to wrodzona ślepota Lebera. Wymagają one bezwzględnego rozróżnienia, ponieważ mają zupełnie inny charakter, inny wiek rozpoczęcia, inne struktury w oku chorują, inne możliwości postępowania itd.

TW: Jakie procesy zachodzą w oku pacjenta chorego na neuropatię Lebera?
MK: Początkowo człowiek, u którego rozwija się ta choroba rodzi się całkowicie zdrowy i prawidłowo widzący. Natomiast defekt genetyczny, który do tej choroby prowadzi obecny jest w mitochondrialnym DNA już od urodzenia. W młodym wieku do prawidłowej pracy mitochondriów, czyli struktur komórkowych odpowiedzialnych za produkcję energii, wystarcza stosunkowo mała część funkcjonujących mitochondriów. Z czasem, gdy człowiek staje się starszy, ta mała część nie wystarcza. U ludzi, którzy nie mają uszkodzenia genetycznego i mają sto procent czynnych tych struktur komórkowych, wystarczają one na całe życie. Jednak u człowieka z dziedziczną neuropatią Lebera, kiedy odsetek prawidłowo funkcjonujących mitochondriów jest zbyt mały - dochodzi do uszkodzenia nerwów wzrokowych. Proces ten rozpoczyna się miedzy 15 a 30 rokiem życia. Na ten defekt nakłada się cykl uszkodzeń spowodowanych przez środowisko, jego zanieczyszczenie, trucizny metaboliczne, palenie tytoniu. W efekcie te komórki, w których mitochondria nieprawidłowo pracują, produkują za mało energii. Tkanką, która w pierwszej kolejności to odczuwa jest zawsze tkanka nerwowa, ewentualnie mięśniowa. W przypadku dziedzicznej neuropatii Lebera dochodzi do stopniowego zaniku funkcji nerwów wzrokowych. Proces ten zachodzi dość gwałtownie i prowadzi do utraty widzenia.
Choroba różni się pomiędzy pacjentami, a wynika to z tego, że mogą być różne uszkodzenia w mitochondriach. Te uwarunkowania prowadzą do nieco różniących się objawów klinicznych. Innym czynnikiem jest to, że pacjenci nawet z tym samym uszkodzeniem, mogą mieć różny odsetek mitochondriów jeszcze funkcjonujących, czyli prawidłowych. Uważa się również, że olbrzymi wpływ ma tutaj udział genów pozamitochondrialnych z jądra komórkowego, jak również wpływ środowiska. Jeśli ktoś jest palaczem to ta choroba będzie u niego przebiegać gwałtowniej. Przebieg wygląda zazwyczaj tak, że młoda osoba, zazwyczaj mężczyzna, zauważa znaczne pogorszenie widzenia w jednym oku. I to widzenie się dosyć szybko pogarsza, ale do pewnego poziomu. Czasami użytecznego, a zdarza się również, że w ogóle nie użytecznego i można uznać taką osobę za praktycznie niewidomą. Po pewnym czasie, po około 1-2 miesiącach dołącza się drugie oko. Nasilenie pierwotnego uszkodzenia widzenia bywa różne, zazwyczaj poważne, ale pozostawia resztki ostrości wzroku. Jednakże są też pacjenci, którym pozostaje tylko poczucie światła.
Przez pierwsze kilka tygodni choroby po pogorszeniu widzenia, jeśli pacjent natychmiast trafi do okulisty - na dnie oka występuje tzw. ostra faza neuropatii Lebera. Okulista widzi wówczas na dnie oka nie tylko zmiany zanikowe nerwu wzrokowego, ale widoczne są także zmiany w postaci mikroangiopatii okołotarczowej. Poszerzeniu ulegają naczynia krwionośne wokół tarczy nerwu wzrokowego, uniesieniu, obrzęknięciu ulega sama tarcza nerwu. Sugeruje to rozpoznanie zapalenia nerwu wzrokowego i jest to charakterystyczne zanim dojdzie do rozpoznania neuropatii Lebera. Są wdrażane leki przeciwzapalne jako próba leczenia. Te objawy po 4-6 tygodni od pierwszego pogorszenia mijają i ostatecznie tylko widać zanik nerwu wzrokowego.

TW: Co warunkuje wystąpienie neuropatii Lebera?
MK: Podstawową i niezbędną zmianą do rozwoju neuropatii wzrokowej Lebera jest uszkodzenie, czyli mutacja mitochondrialnego DNA - informacji genetycznej zawartej w mitochondriach. To jest podstawowa przyczyna warunkująca powstanie tej choroby. Te uszkodzenia, z resztą jak wszystkie mutacje w DNA, zachodzą przypadkowo. Większość z nich jest automatycznie przez organizm naprawiana, niektóre z nich temu procesowi nie podlegają i wtedy powodują chorobę. Szacuje się, że naprawie nie ulegają 2 mutacje na 1000 powstających. To uszkodzenie musi zajść już w komórce jajowej, czyli do defektu dochodzi nie tylko przed urodzeniem, ale i przed zapłodnieniem. Mitochondria do organizmu trafiają z komórki jajowej matki. Nie da się znaleźć konkretnej przyczyny, też są czynniki zewnętrzne. Nieustannie jesteśmy narażeni na działanie promieniowania kosmicznego, promieniowanie skorupy ziemskiej, na jakieś związki chemiczne, które wokół nas się znajdują - naturalne oraz zanieczyszczenia. Są to tzw. czynniki mutagenne, one uszkadzają to DNA. Jest to zjawisko całkowicie przypadkowe, któremu nie można zapobiec.
Jednak do wystąpienia choroby nie wystarcza sama mutacja w mitochondriach. Wiele osób twierdzi, że trzeba mieć dodatkową mutację w jądrze komórkowym, która będzie predestynować do wystąpienia choroby. Sugeruje się, że ta mutacja musi występować na chromosomie X, bo mamy przewagę chorych mężczyzn, co można w ten sposób wytłumaczyć. Porusza się też kwestię wpływów środowiskowych, zwłaszcza tzw. trucizn metabolicznych, czy tlenowych. Zalicza się do nich w szczególności nikotyna, różnego rodzaju węglowodory, cyjanki, itp.

TW: Czy każdy potomek chorej osoby będzie chory na dziedziczną neuropatię Lebera?
MK: Dziedziczenie neuropatii wzrokowej Lebera jest określane jako mitochondrialne, które też bywa określane jako matczyne, ze względu na to, że mitochondria przekazywane są przez komórki jajowe, czyli przez matkę. Zatem mężczyźni chorzy na neuropatię Lebera nie mogą przekazać mutacji przyczynowej na potomstwo. Natomiast chore kobiety przekazują na teoretycznie 100 procent swojego potomstwa. Ponieważ jednak sama mutacja nie jest jedynym czynnikiem, a potrzebne są także inne czynniki predestynujące, czy wyzwalające, o których mówiłem, - dlatego nie każde dziecko chorej kobiety zawsze choruje.
Zdanie są podzielone, jakie jest realne ryzyko zachorowania. Sto procent jest ryzyko, że się odziedziczy mutację, co nie oznacza automatycznie, że po chorej mamie zawsze będzie chore dziecko. Niektórzy autorzy podaję dosyć niskie wartości - 20 procent ryzyka dla córek chorych kobiet i 50 procent ryzyka dla synów. Są to dane wynikające z obserwacji, a nie z wyliczeń.

TW: Jak wielu pacjentów trafiło do poradni z takim rozpoznaniem?
MK: Dziedziczne zaniki nerwów wzrokowych - wspólna grupa chorób, która manifestuje się wspólnymi objawami u pacjentów i tych neuropatii są dwie najczęstsze postacie: dziedziczna neuropatia Lebera (dziedziczona w mitochondrialny sposób), druga - o trochę innym przebiegu (wcześniej się zaczynającą, bez różnic płciowych, bez ostrej fazy) - zanik nerwów wzrokowych typu Kjera, dziedziczona w sposób dominujący. Obie choroby są równie częste.
Szacunkowo, przez 15 lat pracy, w poradni genetycznej i zajmując się pacjentami okulistycznymi - około 80 pacjentom została postawiona diagnoza tego typu chorób, a z tego około 30 z neuropatią Lebera.
Centralnym ośrodkiem, który tego typu badania prowadzi jest Instytut Genetyki przy Uniwersytecie Warszawskim pod kierownictwem prof. Ewy Bartnik.

TW: Genetyka jest jedną z dyscyplin medycyny, której rozwój jest najbardziej dynamiczny. Mówi się, że wiedza z tego zakresu co dwa lata ulega podwojeniu. Wobec tego jakie są szanse za znalezienie skutecznych metod leczenia neuropatii Lebera?
MK: W chwili obecnej nie znamy skutecznej metody na leczenie neuropatii wzrokowej Lebera. Próby, które są podejmowane dotyczą stosowania różnych preparatów witaminowych, antyoksydantów, substancji poprawiających metabolizm energetyczny typu koenzym Q, cytochromy. Jednak to wszystko są tylko próby, które jak dotąd nie mają udowodnionej skuteczności. Być może te preparaty stosowane odpowiednio wcześniej mogą te procesy spowolnić, czy opóźnić rozwój choroby. Zwłaszcza u osób jeszcze zdrowych, u których pogorszenie widzenia nie nastąpiło, a wiemy, że mają uszkodzone mitochondrialne DNA. Jednak te osoby najczęściej się nie leczą, bo nie wiedzą o uszkodzeniu własnego DNA.
Bardzo obiecującą metodą leczenia jest terapia genowa czy implanty elektroniczne, które już powoli są konstruowane i które stanowią elektroniczną protezę oka i nerwu wzrokowego. I to są dwa główne kierunki.
Odnośnie terapii genowej - trzeba opracować odpowiednią strategię, musi nastąpić pewien przełom. Ten przełom już nastąpił w tej jednostce chorobowej, o której wspominałem - wrodzonej ślepocie Lebera. Pierwsze próby leczenia podjęto w Wielkiej Brytanii w maju w tym roku na 12 osobach. Jeszcze nie ma doniesień o efektach, czekamy na nie. To jest pierwsza okulistyczna jednostka choroba, w której miejmy nadzieję skutecznie podjęto terapię genową. Trzeba wziąć pod uwagę, że genetyka rozwija się tak szybko, że wydaje się, iż w innych jednostkach chorobowych jest to kwestia czasu, ale jakiego czasu trudno przewidzieć. Czy to będzie rząd 5, 10, czy 25 lat - trudno jest to przewidzieć.

TW: Do postępu nauki niezbędne jest prowadzenie badań. Nad czym Pan Doktor obecnie pracuje?
MK: Moja aktywność naukowa dotyczy badań neuropatii wzrokowej typu Kjera - prowadzone są badania molekularne. Rozpoczęte są również badania genów, które najczęściej odpowiadają za zwyrodnienie barwnikowe siatkówki - rodopsyny i peryferyny. Badaliśmy w Instytucie, w którym pracuję zespół Riegera (związany z jaskrą wrodzoną). Analizowaliśmy podłoże jaskry rozwijającej się u osób dorosłych. Badaliśmy także zespoły związane z wysoką krótkowzrocznością i odwarstwieniami siatkówki jak zespół Sticklera i Marshalla. Niestety badania naukowe, a tym samym korzyści diagnostyczne dla pacjentów są ograniczone ze względów finansowych. Jeśli uda się zdobyć fundusze naukowe, wówczas można prowadzić badania, niestety Narodowy Fundusz Zdrowia nie pokrywa wysokich koszów tych badań. Nie odnosi się to badań związanych z zanikiem nerwów wzrokowych Lebera, bo te są wykonywane w ramach aktywności naukowej na Uniwersytecie Warszawskim przez panią Profesor Ewę Bartnik. Tutaj jest dobra sytuacja, każdy pacjent może mieć to badanie nieodpłatnie wykonane.

TW: Kiedy pacjent powinien trafić do poradni genetycznej?
Pacjent z pogarszającym się widzeniem zawsze najpierw trafia do okulisty. Tenże specjalista najpierw powinien stwierdzić, że to może być choroba uwarunkowana genetycznie. Jeżeli są przesłanki do takiego stwierdzenia powinien pacjenta skierować do poradni genetycznej, która znajduje się w każdym większym ośrodku uniwersyteckim. Ta z kolei powinna udzielić pacjentowi stosownej porady jeśli tylko wcześniej okulista postawi odpowiednie rozpoznanie. Gorszą jest sytuacja kiedy okulista stwierdza, że przypadek ma podłoże genetyczne, ale nie wie dokładnie jaka to choroba, wówczas genetyk ma duży problem z oceną badań okulistycznych. Wtedy bezwzględnie wskazana jest bezpośrednia współpraca między tymi dwoma specjalistami. Możliwe jest również rozwiązanie gdzie jeden człowiek skupia w sobie dwie dyscypliny, jak to jest w moim przypadku, genetykę kliniczną i okulistykę.

dr hab. med. Maciej Krawczyński
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
tel.(0-61) 8547346, 8547345; fax. (0-61)8547348
tel: 0-601-914-752
email: m.krawczynski@cengenmed.com.pl

Poradnia Genetyczna "Centrum Genetyki Medycznej"
Ul. Grudzieniec 4
60-601 Poznań
tel. (061) 852 73 32, 848 40 38

Wizyty tylko po rejestracji telefonicznej:
Tel. (061) 852 73 32, 848 48 40 38, (061) 820-24-54 (po godz.18),
fax: (061) 851 66 46

Wróć